En bakteriecelle (rød) infisert av en jumbofag (grønn og blå). (Pogliano Lab/UCSD) Ettersom antibiotikaresistente bakterier blir stadig mer utfordrende å beseire, er det veldig fornuftig å konsultere de som har vært i kamp med vår eldgamle fiende lenge før oss.
Virus kalt bakteriofager har vært i konflikt med bakterier siden lenge før vi eksisterte. Så forskere fra University of California, San Diego, tok en nærmere titt på noen av de mindre studerte jumbofagene, spesielt 201phi2-1, som infiserer Pseudomonas chlororaphis bakterie.
Oppkalt etter deres store genomer på over 200 000 basepar lange (de fleste fager som infiserer Pseudomonas hagenomer mindre enn 100 000 basepar), har jumbofager et arsenal av teknikker for å motvirke bakterielle forsvarsmekanismer. Tidligere forskning funnet å dyrke et skjold rundt dets genetiske materiale var en av disse taktikkene, noe som gjorde disse virusenes livssyklus unik.
En kryo-EM-representasjon av jumbofagen sammenlignet med T4-fagvirus. (Villa Lab/UCSD)
Separasjon av genomisk materiale fra resten av celleinnholdet ved å omslutte det 'tidligere ble antatt å ha utviklet seg bare én gang i livets historie', skriver molekylærbiolog Thomas Laughlin og kolleger i deres nye papir . Men det viser seg at disse små gigantene slo oss til det.
'Det er en annen type rom - ulikt noe vi noen gang har sett i naturen,' sier biofysiker Elizabeth Villa.
Vanligvis injiserer fager sitt genetiske materiale inn i bakteriene der det flyter fritt i cellens indre goo (cytoplasma) som virus kaprer bakterienes utstyr for å replikere seg selv. Men disse jumbofagene konstruerer et skillerom rundt deres DNA like etter at det kommer inn i verten, litt som hvordan cellene våre har en kjerne for å beskytte DNAet vårt.
Dette forhindrer fysisk bakterienes CRISPR 'immunsystem' (ja, det er de samme systemene vi mennesker har valgt for våre egne genmanipulasjonsformål) og andre defensive enzymer fra å rote med virus-DNA.
Laughlin og teamet deres brukte kryo-elektronmikroskopi og tomografi å undersøke dette rommet ned til atomskalaen. Det beskyttende omslaget ble konstruert av bare en enkelt type protein, som forskerne kalte chimallin, etter et gammelt aztekisk skjold.
(Villa Lab/UCSD)
Ovenfor: Mikrofotografi av jumbofag-infiserte bakterieceller (venstre) og kjernelignende rom skissert i blått (høyre).
Ved hjelp av datamodellering fant forskerne at fagkjernen selektivt lar molekyler passere gjennom bittesmå porer – igjen lik hvordan celler kontrollerer miljøet rundt vårt genetiske materiale, noe som gjør dette til et bemerkelsesverdig eksempel på konvergent evolusjon – når helt ubeslektede organismer ender opp med en lignende løsning på det samme biologiske problemet.
«Kjerneporen i eukaryoter er en gigantisk, kompleks struktur med svært særegne måter å holde de fleste proteiner ute, men spesifikt importere andre. Det vi sannsynligvis ser på med jumbofagen er en dramatisk enklere metode for å løse det samme problemet,' forklarer biokjemiker Kevin Corbett. 'Det er en utrolig kreativ løsning - lik, men enklere - for å beskytte genomet fra omverdenen ved å bygge en vegg for å skille det fra bakteriell forsvar.'
Utrolig nok kan dette skjoldet også vokse ettersom fagens genom replikeres. Forskerne er ikke helt sikre på hvordan fager klarer dette ennå, men mistenker at avdelingen sannsynligvis er i ferd med å åpne seg for å la flere chimallin-enheter bli med, som produseres i overflod ved infeksjon.
'Nå som vi vet at visse fager har et skjold, kan vi gi det til andre fager og lage 'superfager' som er bedre på fagterapi og overvinne bakteriell forsvar,' sier cellebiolog Joe Pogliano.
'Det første trinnet i den prosessen er å forstå strukturen til chimallinproteinet som utgjør skjoldet, som er en grunn til at dette arbeidet er så viktig.'
Fagterapi er allerede vant tilbehandle pasienter med superbug-infeksjoner. Det er ogsåvurderes for å tilpasse mikrobiomene vårenår de går av veien.
Med disse irriterende bakteriestammene som nekter å dø, er deforventet å drepe 10 millioner mennesker årlig innen 2050. Så alle hint vi kan få fra fienden til vår fiende for å bedre forsvare oss, kan ikke komme raskt nok.
Denne forskningen ble publisert i Natur .